Eine Pockenepidemie fegte über das Inkareich und schwächte es gerade noch rechtzeitig, damit der spanische Konquistador Francisco Pizarro und seine Männer und Verbündeten es erobern konnten. Es gibt auch starke Beweise dafür, dass das Reich bereits zerbröckelte , seine Infrastruktur durch Überexpansion beschädigt und seine Regierung durch Streit.
Inka-Kaiser Huayna Capac starb zusammen mit seinem Erben an Pocken, als die Konquistadoren Kontakt mit dem Imperium aufnahmen. Da er zwei weitere Söhne hatte, Atahualpa und Huascar, die den Thron anstrebten, löste sein Tod einen Bürgerkrieg aus. Kurz nachdem Atahualpa seinen Halbbruder Huascar töten ließ, richtete Pizarro Atahualpa hin und installierte dann seinen eigenen Marionettenkönig, einen Teenager namens Manco Inca.
Die Inkas erhoben sich erneut gegen Pizarro, als Manco Incas Frau von Pizarros Bruder gestohlen wurde. Sie wurden von den schwer bewaffneten Spaniern niedergeschlagen und die zunehmende Verwüstung der Pocken verhinderte weiteren Widerstand.
