Der Untergang des Aztekenreiches erfolgte aufgrund der spanischen Eroberung Mittelamerikas. Nach einem kurzen und gewaltsamen Kontakt im Jahr 1517 traf 1519 eine spanische Streitmacht unter Hernan Cortes ein, um die Azteken vollständig zu unterwerfen. Nachdem Krieg und Krankheit das Reich heimgesucht hatten, fiel es 1521.
Die Mehrheit der Männer der Cortes-Expedition hatte keine Ahnung von ihrem wahren Ziel, und viele glaubten, sie seien hier, um Beziehungen zum Aztekenreich aufzubauen. Kurz nach der Landung, als Cortes Angriffsbefehle gab, begannen mehrere seiner Männer eine Meuterei. Angesichts eines möglichen Aufstands ließ Cortes die Schiffe der Expedition versenken und im Hafen niederbrennen, um jede Möglichkeit einer Rückkehr in spanisches Land in Kuba auszuschließen.
Einer der Hauptfaktoren, der die Azteken schwächte, war die von den Europäern mitgebrachte Krankheit. Ein Soldat erkrankte bei einer anderen Expedition an Pocken von einem Sklaven, und als die Truppe von einem aztekischen Überfalltrupp überrannt wurde, wurde der Mann getötet und sein Besitz geplündert. Von dieser einzigen Infektion aus verbreiteten sich die Pocken schnell in der gesamten aztekischen Bevölkerung, da sie keine natürliche Resistenz gegen das Virus hatten. Bis zu 25 Prozent der aztekischen Bevölkerung starben schließlich an der Krankheit.
