Eine defensive Anpassung, die Kugelfische entwickelt haben, ist die Fähigkeit, große Mengen an Luft oder Wasser in ihre elastischen Mägen aufzunehmen, bis sie sich zu fast kugelförmigen Formen ausdehnen. Da Kugelfische auch spitze Stacheln haben, sind sie im aufgeblasenen Zustand fast ungenießbar. Wenn es Raubtieren gelingt, sie zu schlucken, haben die meisten Kugelfische die weitere Anpassung eines der tödlichsten Neurotoxine der Welt.
Obwohl Kugelfische ein gutes Sehvermögen und die Fähigkeit haben, jedes Auge unabhängig voneinander zu bewegen, sind sie ungeschickt und langsam. Wenn sie der Verfolgung nicht entkommen können, setzen Kugelfische die Backup-Verteidigung ihrer Fähigkeit zum Aufblasen ein. Ihre Toxizität ist auf das Vorhandensein von Tetrodotoxin in Leber, Eierstöcken, Darm und Haut zurückzuführen. Einige Fischarten wie Haie und Eidechsenfische scheinen gegen das Gift immun zu sein und fressen Kugelfische, aber für den Menschen ist Tetrodotoxin 1.200 Mal so tödlich wie Zyanid. Ein Kugelfisch trägt genug Gift, um 30 Menschen zu töten, und es gibt kein Gegenmittel.
