Stephen Douglas' bekannteste Überzeugung war, dass die Volkssouveränität den Status der Sklaverei in neuen US-Territorien bestimmen sollte. Vor Douglas bestimmte der Kongress die Ausweisung eines Gebiets als Sklave oder Freiland aufgrund der geografischen Lage.
Im Missouri-Kompromiss von 1820 erlaubte der US-Kongress Missouri, der Union als Sklavenstaat beizutreten, verhinderte jedoch, dass jedes andere Territorium nördlich von 36°30' Sklaven erlaubte. Obwohl dies kurzfristig dazu beitrug, das sektionale Gleichgewicht zu halten, fühlten sich die Südstaaten durch das Verbot eingeengt und wollten die Sklaverei ausweiten. Stephen Douglas arbeitete zunächst als Vertreter und dann als US-Senator von Illinois daran, dieses Verbot zu ändern. Er argumentierte konsequent und beredt für die Souveränität des Volkes und debattierte sogar Abraham Lincoln in den berühmten Lincoln-Douglas-Debatten. Unter diesem Regime würden die Bewohner eines Territoriums darüber abstimmen, ob sie die Sklaverei zulassen wollen.
Er schrieb und verabschiedete den Kansas-Nebraska Act von 1854, der den Missouri-Kompromiss aufhob, indem er es den Bewohnern von Gebieten nördlich der Trennlinie erlaubte, darüber abzustimmen, ob sie die Sklaverei zulassen wollten. Obwohl dieses Gesetz dazu beitragen sollte, Spannungen in den einzelnen Abschnitten abzubauen, indem es dem Status eines Territoriums demokratische Legitimität verleiht, trug dieses Gesetz tatsächlich dazu bei, Konflikte zu verstärken. In Kansas entstanden Pro-Sklaverei- und Anti-Sklaverei-Fraktionen, die sich an einer Reihe gewalttätiger Gefechte beteiligten, die als "Bleeding Kansas" bekannt wurden. Eine neue Partei, die Republikanische Partei, wurde gegründet, um sich der Ausweitung der Sklaverei zu widersetzen. Douglas hatte Sympathie für die Sklavenstaaten, aber seine Haupttreue blieb der Gewerkschaft: Bei Lincolns Amtseinführung hielt Douglas den Hut des neuen Präsidenten.
