Kolumbus wurde in der italienischen Republik Genua als Sohn eines Wollwebers geboren, und über seine Kindheit ist wenig bekannt. Er mag eine Schule besucht haben, aber sehr wenig ist bekannt, wie seine Eltern waren weder wohlhabend noch bemerkenswert genug, um Aufzeichnungen zu führen.
Obwohl sein genaues Geburtsdatum unbekannt ist, wurde er wahrscheinlich im August oder September 1451 geboren. Als ältester Sohn von Susanna Fontanarossa und Domenico Colombo half Christopher seinem Vater oft bei der Wollweberei und dem Tavernengeschäft der Familie. Es gibt keine historischen Aufzeichnungen über seinen Bildungsweg, obwohl er aufgrund seiner Zeit, die er für seinen Vater verbrachte, wahrscheinlich spärlich war. Als Teenager begann Columbus auf den Handelsschiffen zu arbeiten, die durch seine Heimatstadt fuhren. Diese Schiffe transportierten eine Vielzahl von Gütern und er begann seine Karriere in der Exploration, indem er für diese kleinen Handelsunternehmen arbeitete.
In den 1470er Jahren heiratete Kolumbus eine Frau namens Felipa Perestrello Moniz, die 1480 ihren Sohn Diego zur Welt brachte. Die Familie lebte weiterhin in Lissabon, bis Felipa 1485 starb. Der Vater und der Sohn zogen dann nach Spanien. Nach dem Umzug setzte Columbus seine Erkundungen fort.
Im Jahr 1492 erhielt Kolumbus schließlich das Stipendium, das er von den spanischen Monarchen suchte. Am 3. August desselben Jahres stach er mit drei Schiffen und 104 Mann im Schlepptau in See. Die erste Station waren die Kanarischen Inseln und die Reise dauerte insgesamt fünf Wochen. Während der Reise starben viele Besatzungsmitglieder. Am 12. Oktober 1492 erreichten Kolumbus und seine Männer die heutigen Bahamas. Er nannte die Gegend San Salvador.