Der Vater von Christoph Columbus, Domenico Columbus, war Wollweber. Columbus wurde in eine bürgerliche Familie geboren, die in Genua, Italien, als Weber arbeitete. Kolumbus schämte sich für seinen banalen familiären Hintergrund und sprach nicht oft von seinen Eltern.
Columbus trat zunächst in das Familienunternehmen der Wollverarbeitung und des Verkaufs ein. Kurz nach seinem Eintritt in das Familienunternehmen verließ er jedoch im Alter von 14 Jahren die Seefahrt, um eine Karriere in der Seefahrt zu beginnen.
Kolumbus hatte drei Brüder und eine Schwester. Zwei seiner Brüder, Bartholomäus und Diego, begleiteten ihn auf seinen Seereisen und Erkundungen, während sein verbleibender Bruder und seine Schwester in Italien zurückblieben.