Die neue Verfassung der Vereinigten Staaten von Amerika, die im September 1787 ausgearbeitet und schließlich 1790 von allen 13 Staaten ratifiziert wurde, stieß bei Thomas Jefferson auf erhebliche Zustimmung. Er stimmte jedoch nicht zu über eine Reihe von Themen, von denen viele durch spätere Änderungsanträge behandelt wurden.
Thomas Jefferson fasste seine Gedanken über die neue Verfassung in einem Brief an Francis Hopkinson vom 13. März 1789 zusammen. In diesem Brief billigte Jefferson, wie er es ausdrückte, die "große Masse" der neuen Verfassung. Insbesondere befürwortete er die Konsolidierung der Regierung und ihre Gliederung in Exekutive, Legislative und Judikative. Er befürwortete auch den Zweikammercharakter der Legislative sowie die unterschiedliche Art der Abstimmung zwischen den beiden, die seiner Meinung nach einen "glücklichen Kompromiss" zwischen den Interessen der mehr und weniger bevölkerten Staaten ermöglichte. Jefferson stimmte auch der Steuerbefugnis der Bundesregierung zu.
Seine Bedenken hinsichtlich der Aufhebung individueller Rechte durch die Legislative sowie die Exekutive wurden in der Bill of Rights berücksichtigt, die 1791 ratifiziert und in die Verfassung aufgenommen wurde. Sein Interesse an der Begrenzung der Amtszeit der Exekutive wurde nicht angesprochen, bis die 22. Änderung die Exekutive auf zwei Amtszeiten beschränkte. Der Kongress verabschiedete die Änderung 1947 und alle Staaten ratifizierten sie 1951.
