Auf seiner ersten Expedition verließ Zebulon Pike St. Louis, Mississippi und erkundete den Mississippi River bis zum Leech Lake und Sandy Lake in Minnesota, und auf seiner zweiten Expedition reiste Pike nach Westen, um die Quellen von . zu erkunden der Red River und der Arkansas River, die zum Gebiet des neu erworbenen Louisiana Purchase gehören. Der Pike's Peak in Colorado, den er teilweise bestieg, ist nach ihm benannt.
Im August 1805 schickte General James Wilkinson, Kommandeur der US-Armee, Pike den Mississippi hinauf, um dessen Quellgebiet zu entdecken. Pike, damals Leutnant, führte zwanzig Männer nach Minnesota. Sie verbrachten dort den Winter und unterzeichneten einen Vertrag mit den Sioux-Indianern, konnten jedoch die Quelle des Flusses nicht finden.
Wilkinson schickte Pike im Juli 1806 erneut aus St. Louis. Diesmal reiste er bis zum heutigen Pueblo, Co., wo er die Berge erkundete und versuchte, den Pike's Peak zu besteigen. Danach wandte er sich nach Süden und baute mit seinen Männern eine kleine Festung am Ufer des Rio Grande. Da dies damals spanisches Territorium war, wurden sie von spanischen Soldaten festgenommen, die sie zuerst nach Mexiko brachten, bevor sie in die Vereinigten Staaten zurückgebracht wurden.
Zu diesem Zeitpunkt war General Wilkinson mit Aaron Burr in eine Verschwörung zur Gründung einer eigenen Nation im Südwesten verwickelt. Pike wurde kurzzeitig verdächtigt, daran beteiligt zu sein, wurde dann aber geräumt. Später wurde er zum Major und dann zum General befördert. Er starb 1813 bei einem amerikanischen Angriff auf York, heute Toronto in Kanada.
