Das Ende der Renaissance wurde in erster Linie durch den Beginn der protestantischen Reformation verursacht, die in ganz Europa heftige Konflikte auslöste und einen Großteil der Kunstförderung vernichtete. Der Buchdruck, die Entdeckung der Neuen Welt , und Vasco da Gamas Navigation des Kaps der Guten Hoffnung trugen ebenfalls zu seinem Ende bei.
Die Renaissance enthielt die Saat ihres eigenen Endes. Die weit verbreitete Entwicklung von Kunst, Wissenschaft und Alphabetisierung schuf eine gebildete Klasse, die begann, die katholische Lehre zu hinterfragen. Prominenter unter ihnen war Martin Luther, ein deutscher Mönch, der beim Übersetzen der Bibel aus dem Griechischen entdeckte, dass kirchliche Lehren wie die Transsubstantiation nicht durch den Text unterstützt wurden. Schon gestört durch den kirchlichen Heilsverkauf durch Ablass und Kunstmäzenatentum, löste Luther die protestantische Reformation aus, als er seine „95 Thesen“ an die Tür seiner eigenen Kirche nagelte.
Ein Großteil der Renaissance wurde vom Reichtum der katholischen Kirche und der italienischen Provinzen getrieben, und als sich die wohlhabenden und adeligen Klassen von der Kirche abwandten, begannen sie auch, weniger Kunst zu finanzieren. Die Entdeckung der Neuen Welt und die Entdeckung eines Seewegs nach Indien durch da Gama verlagerten die Handelsrouten weg von Italien und hin zu Portugal und der Westküste Europas, was das italienische Einkommen verringerte. Die Renaissance verlagerte sich nach dem Reichtum zunächst nach Norden nach Frankreich, Holland und Großbritannien, bevor sie Anfang des 17. Jahrhunderts vollständig ausstarb und dem Zeitalter der Aufklärung Platz machte.
