Eines der Ergebnisse des Konzepts von Manifest Destiny war, dass es im 19. Jahrhundert zu einer US-Außenpolitik wurde. Der weit verbreitete Glaube, dass Gott hinter der Erfüllung des amerikanischen Expansionismus steckte, half, den Krieg mit Mexiko zu rechtfertigen, der begann, nachdem Texas seine Unabhängigkeit erklärt hatte. Das Territorium, das die USA durch ihren Sieg im Krieg mit Mexiko gewonnen hatten, bot dann einen Weg für die Westmigration an die Pazifikküste und eine Lösung für das Problem des starken Bevölkerungswachstums und der Einwanderung in der östlichen Hälfte des Landes.
Der Glaube an das Manifest Destiny diente auch dazu, die westliche Siedler zu rechtfertigen, die früher von den amerikanischen Ureinwohnern besetztes Land übernahmen. Die indigenen Stämme wurden von vielen als unzivilisierte Wilde angesehen und rassische und religiöse Rhetorik wurde oft in die Vision von Manifest Destiny aufgenommen, die amerikanischen Ureinwohner zu zivilisieren, damit sie friedlich mit den weißen Siedlern leben konnten. Das Endergebnis waren jedoch Konflikte und in einigen Fällen die erzwungene Umsiedlung ganzer indigener Stämme.
