Der Santa Fe Trail war eine Route von Franklin, Missouri, nach Santa Fe, New Mexico. Mexikanische Händler schufen den Weg 1821. Der 900 Meilen lange Weg blieb bis 1880 in Betrieb, als der Ausbau der Eisenbahnen den Weg überflüssig machte.
Obwohl der Santa Fe Trail von mexikanischen Händlern gegründet wurde, nutzten die Amerikaner die Route schnell für Handel und andere Zwecke. Amerikaner, die an der Grenze freies Land beanspruchen wollten, benutzten manchmal diesen Weg, wenn sie nach Westen reisten. Im Jahr 1846 nutzte die US-Armee die Route während des Mexikanisch-Amerikanischen Krieges. Als Folge des Krieges dehnten sich die Vereinigten Staaten in den heutigen Südwesten aus, und der Santa Fe Trail trug dazu bei, das neue Territorium mit dem Rest des Landes zu verbinden.
In den 1860er und 1870er Jahren baute die Atchison, Topeka and Santa Fe Railway eine parallel zum Santa Fe Trail verlaufende Eisenbahn. Der Weg hörte auf, ein wichtiger Handelsweg zu sein. Mit dem Aufkommen des Automobils wurde der Weg gepflastert. Heute umfassen die US-Routen 24 und 56 Teile des Santa Fe Trail.
Teile des Santa Fe Trail sind im National Register for Historic Places eingetragen, während ein anderer Abschnitt ein National Historic Landmark ist. Die Santa Fe Trail Association arbeitet daran, den Weg und seine Wahrzeichen zu erhalten.