Während die Gesamtzahlen etwas davon abhängen, wie man die Kolonialzeit definiert, zeigen grobe Schätzungen, dass in den Generationen nach der Ankunft der Kolumbus-Expedition zwischen 90 und 95 % der amerikanischen Ureinwohner, die mit weißen Einfällen in Kontakt kamen, ums Leben kamen.
Die genauen Zahlen zur Zahl der Todesopfer der amerikanischen Ureinwohner variieren von Wissenschaftler zu Wissenschaftler. Einige behaupten, dass es 18 Millionen Tote gibt, während andere behaupten, dass es nur 1,8 Millionen waren. In jedem Fall sind sich die Gelehrten dennoch einig, dass die Ergebnisse für die Gesellschaften, Kulturen, politischen Strukturen und demografischen Integrität der amerikanischen Ureinwohner äußerst verheerend waren und den Europäern eine beispiellose Möglichkeit bei ihrer Suche nach Land, Arbeit und Ressourcen bieten.
Von allen Todesursachen der amerikanischen Ureinwohner während der Kolonialzeit waren Krankheiten bei weitem die verheerendste. Während die von Europäern eingeschleppten Pocken die am häufigsten genannte dieser tödlichen Krankheiten sind, spielten andere, darunter Typhus, Influenza und Beulenpest, ebenfalls eine unheilvolle Rolle. Obwohl angenommen wird, dass ein Großteil der Übertragung von Krankheiten auf amerikanische Ureinwohner unwissentlich war, gibt es auch Hinweise auf Episoden, in denen die Übertragung, ja sogar eine Infektion, vorsätzlich erfolgte. Wenn jemand den Begriff der Kolonialzeit auf das 19. Jahrhundert ausdehnt, die Zeit, in der der größte Zustrom weißer Siedler in den nordamerikanischen Westen stattfand, dann steigt die Zahl der Todesopfer steil an.
Eine Erklärung des US Census Bureau aus dem Jahr 1894 legt nahe, dass bis zu diesem Datum mindestens 40 Kriege von der amerikanischen Regierung gegen amerikanische Ureinwohner geführt wurden. In diesen Kriegen schätzte die Volkszählung mindestens 30.000 Tote amerikanischer Ureinwohner Aussage mit dem Vorbehalt, dass die tatsächliche Gesamtzahl der Todesfälle von Ureinwohnern tatsächlich viel höher gewesen sein muss – bis zu 50 Prozent mehr.
