Laut der Website des Teams ist die San Francisco 49ers Football-Mannschaft nach den Leuten benannt, die am California Gold Rush teilgenommen haben. Diese Leute wurden als 49ers bekannt, da der Goldrausch ab 1849 stattfand . Der Namensvorschlag stammt von Teamgründer Tony Morabito. Das ursprüngliche Logo der 49ers spiegelte den Teamnamen wider, da es ein Bild eines Bergmanns war, der zwei Pistolen abfeuerte.
Das San Frisco 49ers-Team wurde 1946 gegründet. Zuvor wandte sich Morabito 1942 an die National Football League mit der Möglichkeit, ein Westküstenteam zu gründen, aber die Idee wurde schnell verworfen. Als 1944 eine neue Liga, die All-American Football Conference, gegründet wurde, begann Morabito mit der Gründung einer San Francisco-Franchise.
Lawrence Shaw wurde zum ersten Cheftrainer des Teams gewählt. Für die erste Saison des Teams wurden insgesamt 32 Spieler ausgewählt, darunter Frankie Albert, Bruno Banducci und Joe Ventrano. Die 49ers gewannen ihr erstes Spiel gegen die Chicago Rockets. Trotz des anfänglichen Erfolgs beendeten die 49ers ihre erste Saison mit nur drei Siegen.
Morabito behielt das Team bis zu seinem Tod im Jahr 1957. Sein jüngerer Bruder Victor führte das Team weiter im Besitz der Familie, aber das Team wurde schließlich 1977 an Edward DeBartolo Jr. verkauft.