Schwarze Mambas fressen kleine Säugetiere, die in ihrem afrikanischen Verbreitungsgebiet vorkommen, darunter Nagetiere wie Eichhörnchen und andere wie Hyraxes, zusammen mit gelegentlichen Vögeln. Sie töten ihre Beute mit Gift, schlagen zweimal zu und injizieren ein Neurotoxin , und sie fressen nicht, bis ihre Beute gelähmt oder tot ist.
Schwarze Mambas suchen oft Zuflucht in menschlichen Strukturen und sind in ihrem Verhalten unberechenbar und aggressiv. Das Gift der schwarzen Mambas ist berüchtigt für seine Gefahr für den Menschen, und ein Mensch, der von einer schwarzen Mamba getroffen wird, kann bereits 20 Minuten später sterben. Bei einem Biss ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich und lebenserhaltende Maßnahmen können erforderlich sein, bis sich das Immunsystem erholt hat.