Flusspferde sind hauptsächlich gefährdet, weil Wilderer sie wegen ihres Fleisches und des Elfenbeins in ihren Zähnen jagen. Andere Bedrohungen sind der Verlust von Lebensräumen durch die Übersiedlung menschlicher Siedlungen und die Umleitung von Flusswasser für die Landwirtschaft.
Fleisch von Nilpferden wird auf dem Schwarzmarkt als Delikatesse verkauft. Der Handel mit Nilpferd-Elfenbein nahm nach dem internationalen Verbot des Handels mit Elefanten-Elfenbein im Jahr 1989 stark zu. Obwohl die Mehrheit der Nilpferd-Populationen Schutzgebiete wie Nationalparks, Naturschutzgebiete, Wildreservate und Schutzgebiete bewohnen, jagen Wilderer Flusspferde in Gebieten, in denen es zivile Unruhen oder Strafverfolgung ist minimal. So schätzte die Zoologische Gesellschaft Frankfurt in den 1970er Jahren die Nilpferdpopulation im Virunga-Nationalpark in der Demokratischen Republik Kongo auf etwa 30.000. Während des Zweiten Kongokriegs, der von 1998 bis 2003 dauerte, schlachteten kongolesische Soldaten, Mai-Mai-Rebellen und andere Milizen wahllos Flusspferde ab, sodass 2006 nur noch etwa 600 im Park lebten.
Vermehrte menschliche Siedlungen und Entwicklung in der Nähe von Süßwassergebieten, die von Flusspferden bewohnt werden, führen zu Zusammenstößen zwischen Flusspferden und Menschen, da Flusspferde von Natur aus extrem aggressive Tiere sind. Die Menschen rächen sich dann, indem sie Nilpferdpopulationen ausmerzen. Wenn der Pegel von Flüssen und Feuchtgebieten aufgrund der Bewässerung von Ackerland sinkt, wirkt sich dies negativ auf die Lebensräume der Flusspferde aus. Das Problem wird in Dürrezeiten verschärft.
