Die erste große europäische Siedlung wurde 1752 in Tubac von den Spaniern in Arizona errichtet. Es war ein militärischer Außenposten am Santa Cruz River nördlich von Nogales. Diese Siedlung war eine Reaktion auf die Unruhen unter den Pima, einem von mehreren Indianerstämmen.
Die Spanier in Arizona waren sowohl Entdecker und Missionare als auch Siedler. Von 1539 bis 1605 durchquerten vier spanische Expeditionen das Gebiet bei erfolglosen Versuchen, Schätze zu finden. Franziskaner kamen aus dem Rio Grande, um unter den Hopi-Indianern zu arbeiten. Jesuiten kamen aus dem Süden, angeführt von Eusebio Kino im Jahr 1692, zur Missionsarbeit unter den Pima und gründeten schließlich eine Missionsstation in der Nähe von Tucson. Beweise für eine menschliche Präsenz in Arizona reichen mehr als 12.000 Jahre zurück.
