Laut der DFW Wildlife Coalition sind Opossums sehr resistent gegen eine Vielzahl von Tierkrankheiten wie Staupe und Tollwut. Tests an wildlebenden Opossumpopulationen haben keine wiederkehrenden Fälle von Tollwut ergeben. Eine gängige Theorie ist, dass die konstant niedrige Körpertemperatur des Opossums ein gutes Überleben des Tollwutvirus nicht ermöglicht. Es ist immer noch sehr wichtig, einen Arzt aufzusuchen, wenn ein Opossum gebissen oder gekratzt wird.
Die National Opossum Society erklärt, dass Opossums im Allgemeinen ein geringeres Gesundheitsrisiko für den Menschen darstellen als Hunde oder Katzen. Opossums haben eine hohe Immunität gegen Krankheiten und sind resistenter gegen Tollwut als Kühe, Ziegen, Hunde, Katzen und Schafe; Dies bedeutet jedoch nicht, dass sie möglicherweise keine Krankheiten übertragen können. Die Interaktion mit einem Opossum sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Nach Angaben des Washington Department of Fish and Wildlife gibt es Hinweise darauf, dass das Opossum ein potenzieller Träger des Parasiten ist, der die Pferde-Protozoen-Myeloenzephalitis, auch EPM genannt, verursacht. EPM ist eine Krankheit, die bei Pferden auftritt und deren Symptome Krämpfe, Schwindel und Schwäche umfassen. Es ist nie eine gute Idee für Hausbesitzer, Opossums zu füttern, da dies dazu führen kann, dass die Tiere ihre Angst vor Menschen verlieren und wiederum aggressiv werden, wenn ihr Futterbedarf nicht gedeckt wird.