Die Haupträuber der Faultiere sind Jaguare, große Raubvögel und Schlangen. Die langen Krallen des Faultiers, die häufiger zum Klettern auf Bäume und zum Aufhängen an Ästen verwendet werden, sind seine einzige Verteidigung gegen Raubtiere in das wilde. Faultiere sind bei ihren seltenen Ausflügen von den Bäumen zum Boden am anfälligsten.
Das sich langsam bewegende Faultier ist dem Jaguar, der drittgrößten Katze der Welt, nicht gewachsen. Der Jaguar ist für seine Kraft und Beweglichkeit bekannt und kann ein Faultier mit einem Biss aus dem Hinterhalt überfallen und töten. Während er die meiste Zeit am Boden jagt, kann der Jaguar sogar einem Faultier bis in die Bäume folgen.
Große Greifvögel, insbesondere der Harpyie, jagen auch Faultiere. Der Harpyie-Adler ist der größte und mächtigste Greifvogel, der in Amerika gefunden wurde. Forscher in Brasilien sammelten die Überreste von Beutetieren, die den Nestlingen der Harpyie angeboten wurden, und stellten fest, dass 79 Prozent der Beute der Harpyie aus zwei Faultierarten bestanden. Bradypus variegatus machte 39 Prozent der Beute der Harpyie aus, und Choloepus didactylus betrug 40 Prozent. Die meisten Faultiere in Costa Rica sterben jedoch nicht, weil ihre natürlichen Feinde sie töten. Stattdessen sind sie auf den Kontakt mit elektrischen Leitungen und menschlichen Wilderern zurückzuführen.
