Die Milz erfüllt beim Menschen zwei Hauptfunktionen. Erstens spielt es eine wichtige Rolle bei der adaptiven Immunität; Gruppen von B- und T-Lymphozyten befinden sich in der Milz. Diese weißen Blutkörperchen produzieren Antikörper, bekämpfen Bakterien und Viren und zerstören infizierte Zellen. Zweitens hält die Milz ein Drittel der Blutplättchen des Körpers in Reserve. Wenn eine Person eine innere Blutung erleidet, gibt die Milz diese Blutplättchen in den Kreislauf ab.
Die Milz spielt auch eine Rolle bei der Entfernung und Wiederverwertung alternder oder beschädigter roter Blutkörperchen; Der Großteil dieser Aktivität findet jedoch in der Leber statt.
Die Milz befindet sich so tief im Körper, dass sie bei den allermeisten gesunden Menschen nicht ertastet werden kann. Bei bestimmten Krankheitszuständen jedoch vergrößert sich die Milz; dieser Zustand wird als Splenomegalie bezeichnet. Bestimmte Virusinfektionen wie das Epstein-Barr-Virus sowie Leukämie oder Lymphome können eine Splenomegalie verursachen. Eine vergrößerte Milz ist anfällig für Rupturen; Eine Milzruptur ist ein lebensbedrohliches Ereignis, das nur chirurgisch behandelt werden kann.
Bei Menschen mit Sichelzellenanämie erleidet die Milz ab dem Säuglingsalter fortschreitende Schäden. Im Jugendalter haben Sichelzellpatienten keine funktionelle Milz mehr. Obwohl funktionelle Asplenie das Infektionsrisiko erhöht, insbesondere Streptokokken-Pneumonie, Meningokokken, Salmonellen und Haemophilus influenzae, sind Impfungen gegen diese eingekapselten Bakterien im Allgemeinen wirksam zum Schutz von Sichelzellpatienten.