Haupträuber von Stachelschweinen sind Kojoten und Rotluchse, die ihre große Körpergröße und ihr reichliches Fleischangebot mögen. Einige Wölfe und Eulen jagen auch Stachelschweine. Im Vergleich zu anderen Nagetieren haben Stachelschweine eine geringe Anzahl von Feinden, da andere Tiere nicht gerne mit ihren scharfen Stacheln umgehen.
Menschen stellen eine der größten Bedrohungen für Stachelschweine dar. Viele Stachelschweine werden auf den Straßen getötet, wenn sie von Kraftfahrzeugen angefahren werden. Manche Leute jagen Stachelschweine als Nahrung. Da Stachelschweine durch ihre Kauaktivität Bäume, Setzlinge, Feldfrüchte, Reifen und Stromleitungen schädigen, betrachten die Menschen sie als Schädlinge und verwenden Fallen oder Vergiftungen, um sie zu beseitigen.
