Hernan Cortes besiegte strategisch das Aztekenreich, eine der mächtigsten und brutalsten indigenen Gruppen in Mexiko. Seine Eroberung brachte Mexiko unter spanische Herrschaft und sicherte dem spanischen Monarchen König Charles eine Fülle von Gold. Cortes plante und beaufsichtigte den Bau von Mexiko-Stadt, der modernen Hauptstadt des Landes, und öffnete die Tür für weitere Eroberungen in Lateinamerika.
Cortes' Streifzug in das aztekische Territorium begann, als er sich den Befehlen seines Vorgesetzten in Kuba widersetzte und mit 500 Mann nach Mexiko segelte. Trotz begrenzter Truppen gewann Cortes einheimische Verbündete, während er in Richtung der aztekischen Hauptstadt Tenochtitlan marschierte; viele unterworfene Stämme ärgerten sich über die harte Herrschaft und die hohen Steuern, die die Azteken auferlegten, und waren bereit, sich Cortes anzuschließen. Die Tlaxacan waren die wichtigsten Unterstützer von Cortes und stellten den Spaniern 5.000 Mann als Schutz beim Betreten von Territorien der aztekischen Verbündeten zur Verfügung. Nach mehreren gescheiterten Versuchen, Kaiser Montezuma davon zu überzeugen, sich der spanischen und christlichen Autorität zu unterwerfen, nahm Cortes den Führer der Azteken als Geisel.
Cortes sicherte sich eine weitere kleine Streitmacht, indem er die spanischen Führer angriff, die nach Mexiko geschickt wurden, um ihn wegen Gehorsamsverweigerung zu verhaften, und viele niederrangige Soldaten überredete, sich ihm anzuschließen. Obwohl eine gewaltsame Rebellion und Montezumas Tod die Spanier für ein Jahr aus Tenochtitlan vertrieben, führte Cortes 1521 einen erfolgreichen Angriff auf die Azteken. Sein Erfolg war teilweise auf den bedeutenden Tod der Azteken durch Pocken zurückzuführen. Einer von Cortes' Männern entwarf auch Schiffe, die schnell vor Ort zusammengebaut wurden, um den Spaniern bei der Blockade des Sees um Tenochtitlan zu helfen.