Der Mississippi ist aufgrund seiner Notwendigkeit für den amerikanischen Handel wichtig. Städte wie New Orleans, St. Louis und Minneapolis beziehen alle Wasser aus dem Fluss.
Der Mississippi versorgt verschiedene Städte mit Wasserkraft. Der Fluss ist der zweitlängste in den Vereinigten Staaten und hat 25 Schleusen und Dämme. Der Fluss leitet auch Hochwasser ab, was viele Regionen in den Vereinigten Staaten vor Überschwemmungen schützt. Tatsächlich gibt es 31 Bundesstaaten und 2 kanadische Provinzen, die Wasser in den Mississippi leiten. Dazu gehören Tausende von Flüssen und Bächen, die das Entwässerungssystem bilden. Transportschiffe im gesamten Mittleren Westen können zu und von Häfen fahren, die über den Golf von Mexiko zugänglich sind, was es für Handel und Transport wichtig macht. Der Transport entlang des Flusses ist die billigste Form des Transports vom Südosten der Vereinigten Staaten hin und her. Der Fluss war im Bürgerkrieg von entscheidender Bedeutung, und viele Boote kämpften auf ihm um die Kontrolle über die verschiedenen Häfen entlang des Flusses. Besonders wichtig war der Dampfschiffhandel des Bürgerkriegs, der jedoch weitgehend durch Schienen ersetzt wurde.
Hernando de Soto entdeckte den Fluss 1541 für die Europäer, obwohl andere Kulturen, wie die Spanier, ihn wahrscheinlich bereits entdeckt hatten.
