Die Gefahren, denen sich Pioniere auf dem Oregon Trail ausgesetzt sahen, resultierten hauptsächlich aus Erschöpfung, Krankheiten und Unfällen auf dem Weg. Viele der Unfälle waren auf die Notwendigkeit zurückzuführen, Flüsse zu überqueren, was den Verlust von Hab und Gut bedeuten kann sogar Verlust von Menschenleben.
Der Oregon Trail begann in Missouri und wurde zu einer beliebten Route für Menschen, die aus dem Osten der USA in den Westen auswandern wollten, und endete in Oregon City, Oregon. Bei den meisten Siedlern dauerte die Reise etwa 5 Monate. Es war keine einzelne Route, sondern eine Reihe von Wagenwegen, die von 1841 bis 1869 von Auswanderern benutzt wurden, und die Route ist mit Hunderten von Gräbern der Menschen markiert, die auf der Reise gestorben sind.
Die Zahl der Todesfälle von Pionieren, die den 2.000 Meilen langen Oregon Trail in Wagenzügen überqueren, wird auf etwa 20.000 geschätzt. Neunzig Prozent wurden durch Krankheiten wie Pocken, Grippe und Masern verursacht; die meisten waren auf Cholera zurückzuführen, eine ansteckende Darmerkrankung, die schnell zuschlagen kann. Ruhr, eine Darmentzündung, die akute Magenschmerzen verursacht, war die häufige Folge von verdorbenen Lebensmitteln.
Viele Unfallverletzungen und Todesfälle wurden durch das Überfahren von Wagenrädern verursacht, eine Gefahr, für die Kinder besonders anfällig waren. Versehentliche Schüsse waren eine weitere wichtige Ursache für Unfallverletzungen und Todesfälle.