Tintenfische sind eine wichtige Nahrungsquelle für viele verschiedene Fische, einschließlich der meisten großen Raubfischarten. Marlins, Thunfische und Zackenbarsche fressen häufig Tintenfische, und auch Haie und Rochen fressen die Weichtiere. Neben Fischen leben auch Delfine, Wale, Meeressäuger und Meeresvögel von Tintenfischen.
Die meisten Haie, darunter Fuchshaie, Bullenhaie und Hammerhaie, konsumieren Tintenfische, wenn sich die Gelegenheit bietet. Einige Arten, wie zum Beispiel Blauhaie, lieben sie jedoch besonders. Laut BBC soll der Riesenkalmar nur ein Raubtier haben ? Pottwale. Eine neue Studie hat jedoch ergeben, dass Schläferhaie auch wichtige Räuber der großen Weichtiere sind. Es ist möglich, dass die Haie nur tote oder sterbende Tintenfische fressen, da die Haie anscheinend häufig Tintenfische essen, die größer sind als sie selbst.
Tintenfische haben eine Vielzahl von Abwehrmechanismen, um Raubtiere abzuschrecken. Ihre Tarnfärbung, Schnelligkeit und Wendigkeit sind hilfreich, um Beute zu vermeiden, aber sie können bei einem Angriff auch dunkle Tinte ins Wasser sprühen. Diese Tinte hilft dem Tintenfisch, sein Raubtier lange genug abzulenken, um zu entkommen. Einige Tintenfischarten sind in der Lage, einen Arm zu trennen, wenn er von einem Raubtier ergriffen wird.
Große Tintenfische sind auch ein wichtiges Raubtier anderer Tintenfische und fressen sogar andere Mitglieder ihrer eigenen Art.