Einige der negativen Auswirkungen des Zeitalters der Erforschung waren die enormen Todeszahlen der amerikanischen Ureinwohner als Folge von Kriegen und übertragenen europäischen Krankheiten, die Zerstörung bereits bestehender Zivilisationen der Neuen Welt und die Etablierung der Atlantischer Sklavenhandel. Obwohl die Absicht bestand, eine neue Route zu den asiatischen Handelsmärkten zu finden, indem man von Europa nach Westen segelte, schuf die Entdeckung des bisher unbekannten amerikanischen Kontinents im Jahr 1492 auch einen neuen Markt für das dort gefundene Gold und Silber. Die spanischen Konquistadoren begannen bald eine erfolgreiche und oft verheerende Eroberungskampagne gegen indigene Zivilisationen, als sie auf der Suche nach den hochgeschätzten Edelmetallen durch den südlichen Teil des Kontinents zogen.
Schätzungsweise 70 bis 90 % der amerikanischen Ureinwohner starben durch europäische Krankheiten. Die systematische Entnahme von Reichtum und Ressourcen durch die Europäer aus den Heimatländern, insbesondere durch den Einsatz von Kriegsführung und Zwangsarbeit durch die spanischen Konquistadoren, trug ebenfalls zur Zahl der Todesopfer bei.
Die in Amerika aufkeimenden Ernten von Zucker, Tabak und Baumwolle erforderten viel harte Arbeit und führten zum atlantischen Sklavenhandel. Während der fast 400 Jahre des Sklavenhandels wurden zwischen 11 und 15 Millionen Sklaven aus Afrika in die Neue Welt transportiert, was die größte erzwungene Seemigration der Geschichte wurde. Schätzungen gehen davon aus, dass ein Drittel der versklavten Reisenden die Reise über den Atlantik nicht überlebt. Die Vereinigten Staaten verhängten 1808 ein Verbot der Einfuhr afrikanischer Sklaven, aber die Praxis der Sklaverei blieb bis zur Verabschiedung des 13. Zusatzartikels im Jahr 1865 legal.
