Zu den vielen Raubtieren von Schwarzschwanz-Präriehunden gehören Kojoten, Rotluchse, Dachse, schnelle Füchse, Steinadler, Rotschwanzfalken, Eisenfalken und Klapperschlangen. Seltene Schwarzfußfrettchen, grabende Eulen und einige Schlangenarten steigen in die Löcher von Schwarzschwanz-Präriehunden, um sie zu jagen.
Aufgrund des Überflusses an Raubtieren haben Präriehunde Abhörposten in der Nähe der Ausgänge ihrer kunstvollen unterirdischen Gehege. Sie haben einen speziellen, zwitschernden Ruf, der signalisiert, dass Gefahr nahe ist. Ein Präriehund macht die erste Warnung und andere nehmen sie auf. Wenn die Gefahr vorüber ist und es sicher ist, herauszukommen, gibt eine Person Entwarnung, andere hallen es nach, und bald jubelt und tanzt die ganze Stadt.
Schwarzschwanz-Präriehunde leben in Gemeinden, die Städte genannt werden, die normalerweise eine Quadratmeile umfassen und einige hundert Individuen umfassen. Die größte bekannte Stadt erstreckte sich jedoch über 25.000 Quadratmeilen und hatte eine geschätzte Bevölkerung von 400 Millionen. In einigen Gebieten gelten Präriehunde als eine Schlüsselart, die einen wichtigen Beitrag zum Wohlergehen der lokalen Flora und Fauna leistet. In Ranchlands gelten sie jedoch als Schädlinge und werden ausgerottet. Neben Raubtieren und Menschen ist eine weitere Gefahr für Präriehunde Krankheiten, die manchmal ganze Kolonien beanspruchen. Obwohl es regelmäßig Versuche gibt, den Schwarzschwanz-Präriehund als bedrohte oder gefährdete Art aufzulisten, stellte der U.S. Fish and Wildlife Service 2009 fest, dass der Schutz nicht gerechtfertigt ist.
