Unbeeinflusst von den giftigen Giften der Kugelfische sind Tigerhaie und Seeschlangen vor allem dafür bekannt, diese Fische zu fressen. Raubtiere, die sich beim Anblick der langen, scharfen Stacheln nicht verschrecken, treffen fast immer auf ein böser Untergang.
Verschiedene Raubtiere werden vom langsamen, unbeholfenen Schwimmstil des Kugelfischs angezogen. Wenn sich Raubtiere nähern, bläst sich die Art auf und legt die giftigen Stacheln frei. Fast alle 120 Arten enthalten Tetrodotoxin, das für die meisten Meeresbewohner sofort tödlich ist, wobei ein Kugelfisch genug Gift enthält, um 30 Menschen zu töten. Der Kugelfisch ist das zweitgiftigste Lebewesen der Welt. Der goldene Giftfrosch ist der tödlichste.
