Historiker schätzen, dass die Bevölkerung der amerikanischen Ureinwohner zum Zeitpunkt der ersten Landung von Kolumbus etwa 50 Millionen betrug und diese Population bis 1700 um bis zu 90 % zurückging. Historiker betrachten die Ausbreitung von Krankheiten, aufgrund eines Mangels an genetischer Vielfalt und Kontakt mit Europäern und Afrikanern, für die Tötung von 50 bis 90 Prozent der amerikanischen Ureinwohner in dieser Zeit verantwortlich zu sein.
Um 1600 hatte die Krankheit bereits die Bevölkerung der amerikanischen Ureinwohner in Lateinamerika und Südamerika dezimiert. Zum Beispiel forderten zwei separate Epidemien von viralem hämorrhagischem Fieber in den Jahren 1545 und 1576 zwischen 7 und 18 Millionen oder bis zu 85 Prozent der mexikanischen Bevölkerung das Leben, und Syphilis, Malaria und Pocken hatten viele Stämme Südamerikas ausgerottet. Aufeinanderfolgende Wellen von Pocken, Beulenpest, Typhus und Gelbfieber fegten im 17. Jahrhundert an verschiedenen Stellen durch verschiedene Regionen. Andere Epidemien entstanden durch den Kontakt mit domestizierten Tieren, wie zum Beispiel Cholera-Ausbrüche im Zusammenhang mit der Verunreinigung des Trinkwassers durch Rinder. Diese Epidemien haben manchmal ganze Nationen ausgelöscht, wie die Kariben und Arawak.
In einigen Fällen ging die Ausbreitung von Krankheiten der Ankunft europäischer Siedler voraus. Zum Beispiel erlebten die Stämme von Massachusetts und anderen Teilen Neuenglands Epidemien, die zwischen 1600 und 1620 bis zu 90 Prozent der indigenen Bevölkerung töteten, bevor die Puritaner und andere Gruppen die Region kolonisierten. Gelehrte führen diese Epidemien auf direkten oder indirekten Kontakt mit den französischen und niederländischen Händlern zurück.
Andere Ursachen für den Rückgang der indianischen Bevölkerung sind Kriege mit Europäern und untereinander sowie die Vermischung europäischer und indianischer Rassen. Zum Beispiel neigten spanische Siedler, die ausschließlich männlich waren, dazu, die Frauen lokaler Stämme zu heiraten, deren männliche Bevölkerung im Kampf oder durch Krankheiten getötet worden war.
