Zu den medizinischen Herausforderungen, mit denen Vincent D'Onofrio konfrontiert ist, gehören Autismus und Legasthenie. Während seiner Zeit bei "Law and Order: Criminal Intent" brach er mehrmals vor Erschöpfung zusammen und sein Gewicht schwankte. Während der Dreharbeiten zu "Full Metal Jacket" verletzte er sich am Knie und musste operiert werden.
D'Onofrio brach am 10. November 2004 während der Arbeit an "Law and Order: Criminal Intent" zusammen. Einige Tage später brach er in seinem Haus erneut zusammen. Nach der Einlieferung ins Krankenhaus diagnostizierten die Ärzte bei ihm Erschöpfung.
Die hohe Arbeitsbelastung des Schauspielers hat wahrscheinlich zu den Zusammenbrüchen geführt, da Fernsehserien oft Drehpläne haben, die einen Schauspieler 14 Stunden am Tag arbeiten können. Obwohl viele Schauspieler ein tägliches Szenenmaximum in ihren Verträgen festgeschrieben haben, tat D'Onofrio dies damals nicht, da er die meisten seiner früheren Erfahrungen in Filmen gesammelt hatte. Anstatt sich in der Pause nach der vorherigen Staffel der Show auszuruhen, arbeitete D'Onofrio vor seinem Zusammenbruch auch an einem Kurzfilm, "Five Minutes, Mr. Welles". Ein Produzent von "Law and Order" bemerkte D'Onofrios praktische Persönlichkeit und dass dies seine Arbeitsbelastung erhöht.
D'Onofrio wurde am 30. Juni 1959 geboren und war ein schüchternes Kind, dessen Eltern sich früh in seinem Leben scheiden ließen. Er ist bekannt für seine Fähigkeiten als Charakterdarsteller. Für eine seiner ersten großen Rollen als Private Leonard Lawrence im Film "Full Metal Jacket" nahm D'Onofrio 70 Pfund zu. Innerhalb von neun Monaten verlor er das meiste Gewicht.
