Patrick Henry lehnte die US-Verfassung ab, weil er der Meinung war, dass sie der Zentralregierung zu viel Macht auf Kosten der Regierungen der Bundesstaaten einräumte. Diese antiföderalistische Position veranlasste ihn, den Verfassungskonvent des 1787, obwohl er sich gegen die Annahme der Verfassung auf dem Verfassungskonvent von Virginia aussprach.
Henry stimmte der Teilnahme am Verfassungskonvent nicht zu, weil er "eine Ratte roch": Er vermutete, dass die Verfasser der Verfassung versuchten, eine stärker zentralisierte Regierung zu schaffen, die mehr Macht hätte als das schwache Regime, das durch die Artikel von Staatenbund. Aufgrund der Einwände von Antiföderalisten wie Patrick Henry und Elbridge Gerry versprachen die Befürworter der neuen Verfassung, die Verabschiedung des Dokuments mit einer Bill of Rights zu verbinden. Diese Bill of Rights, die später zu den ersten 10 Ergänzungen der US-Verfassung wurde, legte der neuen Zentralregierung bestimmte Grenzen fest. Obwohl dies nicht alle Antiföderalisten besänftigte, half es, die neue Verfassung über die Ziellinie zu ziehen. Henry lehnte die neue Verfassung weiterhin ab, aber seine Opposition wurde im Laufe der Zeit schwächer. Bis 1799 war er ein überzeugter Föderalist, der sich gegen Vorschläge aussprach, die die Aufhebung von Bundesgesetzen durch die Bundesstaaten forderten, da er glaubte, dass jede Meinungsverschiedenheit oder Revolte gegen die US-Verfassung zu Bürgerkrieg und Tyrannei führen würde.
