Die Regeln von American Rummikub ähneln denen für klassisches Rommé, aber es wird mit Plättchen statt mit Karten gespielt. Das Ziel des Spiels besteht darin, dass ein Spieler alle seine Spielsteine eliminiert, indem er Sets erstellt und sie auf den Tisch legt.
Amerikanisches Rummikub wird mit zwei bis vier Spielern gespielt. Das Spiel beginnt, indem alle Plättchen verdeckt gelegt und gründlich gemischt werden. Als nächstes zieht jeder Spieler 14 Plättchen. Die restlichen Kacheln werden in Stapeln von sieben gruppiert und auf dem Tisch aufgereiht, um den Pool zu bilden. Das übrig gebliebene Plättchen wird Trumpf genannt und wird offen auf den letzten Stapel gelegt. Jeder Spieler ordnet seine 14 Spielsteine in so viele Sets wie möglich und legt sie offen auf den Tisch. Der Spieler, der an der Reihe ist, zieht ein Plättchen aus dem Vorrat und legt so viele Plättchen wie möglich zusammen. Sobald das Spiel begonnen hat, bewegen sich die Züge nach rechts um den Tisch herum. Der Spieler legt dann ein Plättchen offen rechts von ihm ab und der nächste Spieler ist an der Reihe.
Die beiden Arten von Sets sind eine Gruppe und ein Lauf. Eine Gruppe besteht aus drei bis vier Kacheln mit derselben Nummer, aber unterschiedlichen Farben. Ein Lauf besteht aus drei oder mehr Plättchen mit der gleichen Farbe, aber in numerischer Reihenfolge. Spieler können bestehende Meldungen hinzufügen oder neue beginnen. Eine Kachel darf nicht für mehr als eine Meldung verwendet werden.