Der Ohio River ist mit 981 Meilen der längste Fluss in Pennsylvania und verläuft von Pittsburgh, Pennsylvania, nach Cairo, Illinois. Es folgt der Susquehanna River mit 464 Meilen, der Allegheny River mit 325 Meilen und der Delaware River mit 301 Meilen.
Der Susquehanna River, der seinen Ursprung in New York hat und schließlich in die Chesapeake Bay in Maryland mündet, fließt durch die gesamte Länge von Pennsylvania und fließt hauptsächlich im östlichen und zentralen Teil des Staates, einschließlich durch die Landeshauptstadt Harrisburg. Der Allegheny River fließt durch einen Großteil des westlichen Pennsylvania und mündet bei Pittsburgh in den Ohio River. Der Delaware River bildet die östliche Grenze von Pennsylvania sowohl zu New York als auch zu New Jersey.