Seit 2015 fliegt Southwest Airlines 94 Ziele in 41 Bundesstaaten sowie Puerto Rico, Mexiko, die Karibik und Mittelamerika an. Obwohl Southwest zuvor eine inländische Fluggesellschaft war, begann sie mit dem internationalen Service nach der Übernahme von AirTran Airways im Jahr 2014.
Der Hauptsitz von Southwest Airlines befindet sich in Dallas, Texas, und die Fluggesellschaft hat 15 Schwerpunktstädte. Dazu gehören Phoenix, Las Vegas, Los Angeles, Oakland und San Diego im Westen der USA. Im Süden liegen die Schwerpunktstädte Houston, Dallas, Nashville, Tampa und Orlando. Im Osten und im Mittleren Westen sind die Zielstädte St. Louis, Milwaukee, Chicago, Baltimore und Denver.
Zusätzlich zum Nonstop-Service in diesen Städten hat die Fluggesellschaft durch den Zusammenschluss mit AirTran neue Ziele hinzugewonnen. Dazu gehören weitere Städte im Inland der USA wie Grand Rapids, Memphis, Charlotte, Dayton und Des Moines. Weitere Ziele sind internationale Flüge zu Orten wie Mexiko-Stadt, der Dominikanischen Republik und den Bahamas. Ab 2015 fliegt die Airline unter anderem nach Aruba und Belize.
Aus Budgetgründen operiert Southwest häufig von Nebenflughäfen in Großstädten aus. Zum Beispiel verkehrt der Chicago-Service vom Chicago Midway International Airport aus, und der Service nach New York City erfolgt vom LaGuardia Airport aus, im Gegensatz zum John F. Kennedy International.
