Zu den wichtigsten Flüssen in den Vereinigten Staaten gehören der Mississippi River, der Colorado River, der Missouri River, der Columbia River und der Rio Grande River. Der längste Fluss des Landes ist der Missouri River, der vom Oberlauf in Montana bis zum Mississippi River in Missouri fließt. Die kombinierte Länge der Flüsse Mississippi, Missouri und Jefferson beträgt 3.902 Meilen, was sie zum viertlängsten Fluss der Welt macht, wenn man ihn als einen zusammenhängenden Strom betrachtet.
Der Mississippi ist der volumenmäßig größte Fluss und verfügt über das drittgrößte Entwässerungssystem der Welt. Der Mississippi und seine Nebenflüsse, wie der Missouri und der Ohio River, sind wichtige Handelsrouten, die es großen Schiffen ermöglichen, große Innenstädte wie St. Louis, Pittsburgh und Minneapolis zu erreichen.
Der Colorado River fließt von Colorado nach Mexiko und versorgt einen Großteil des Südwestens mit Wasser und Wasserkraft. Der Columbia River fließt durch Washington State und Oregon und bietet Schiffsrouten zu den landwirtschaftlichen Regionen im Landesinneren dieser Staaten sowie Wasserkraft. Der Rio Grande bildet einen Teil der Grenze zu Mexiko und versorgt Texas und die umliegenden Bundesstaaten mit Bewässerungswasser.
Weitere große Flüsse sind der Yukon River in Alaska und der St. Lawrence River, der im Nordosten der USA die Grenze zu Kanada bildet und es großen Schiffen ermöglicht, die Großen Seen zu erreichen.