Die Cheyenne-Indianer führten ursprünglich einen sesshaften Lebensstil und bauten Getreide wie Mais und Bohnen an. Mit der Einführung von Pferden durch spanische Händler wurden die Cheyenne jedoch eine mobilere Gesellschaft und folgten Bisonherden über die Great Plains. Die Büffel versorgten den Stamm mit Nahrung und Materialien für Kleidung und Werkzeuge. Die Cheyenne lebten in Tipis, rauchten Friedenspfeifen und trugen gefiederte Kopfbedeckungen. Der Stamm der Cheyenne gehört zu den bekanntesten Stämmen der amerikanischen Ureinwohner.
Die Cheyenne-Nation besteht aus drei Stämmen, die sich zu den Tsitsistas zusammengeschlossen haben, was "gleichherzige Menschen" bedeutet. Innerhalb dieser Nation gab es 10 verschiedene Banden, die sich über die Great Plains ausbreiteten. Ihre Domäne erstreckte sich vom südlichen Colorado bis zu den schwarzen Hügeln von South Dakota und den Seen von Minnesota.
Diese Stämme lebten friedlich, die Männer jagten und die Frauen sammelten sich. Die Kinder verbrachten ihre Zeit damit, Töpferwaren aus Ton herzustellen. Abends versammelte sich der Stamm um ein großes Feuer, um zu singen, zu tanzen und Geschichten zu erzählen.
Wie viele Indianerstämme waren die Cheyenne anfangs mit den europäischen Siedlern befreundet und trieben gelegentlich Handel mit ihnen. Mit dem Goldrausch der 1850er Jahre stiegen die Spannungen jedoch, als Hunderte von Siedlern den Indianern immer mehr Land wegnahmen. Nach dem Sand-Creek-Massaker von 1864, bei dem weiße Milizen fast 200 Cheyenne-Männer, -Frauen und -Kinder töteten und verstümmelten, beteiligte sich der Cheyenne-Stamm aktiv an einer Reihe von Schlachten, die als Indianerkriege bekannt sind.
Viele Cheyenne starben in den Kämpfen und noch mehr starben an Krankheit und Hunger. Die Überlebenden wurden in Reservate in Oklahoma und Montana umgesiedelt.