Der Panamakanal wurde im 16. Jahrhundert erdacht. Die Franzosen waren die ersten Menschen, die versuchten, einen Kanal durch Panama zu bauen. Amerika wollte ursprünglich einen Kanal in Nicaragua statt in Panama bauen. Der Bau erfolgte in zwei Phasen.
1513 entdeckte der spanische Entdecker Vasco Nunez de Balboa, dass die Landenge von Panama eine schmale Landbrücke war, die den Atlantik und den Pazifik trennte. Im Jahr 1534 ordnete Karl V. von Spanien eine Untersuchung an, um festzustellen, ob eine Wasserstraße gebaut werden konnte. Gutachter entschieden schließlich, dass der Bau eines Schiffskanals unmöglich sei.
Der französische Versuch, einen Kanal durch Panama zu bauen, wurde von Ferdinand de Lesseps initiiert, der den Suezkanal gebaut hat. Das französische Kanalprojekt begann im Januar 1881 und endete 1889, nachdem es 287 Millionen US-Dollar ausgegeben und schätzungsweise 22.000 Menschen durch Krankheiten und Unfälle verloren hatten. Lesseps wurde später vor Gericht gestellt und wegen Veruntreuung von Geldern verurteilt.
Amerika hielt ursprünglich einen Kanal durch Nicaragua für eine viel plausiblere Route. Philippe-Jean Bunau-Varilla, ein französischer Ingenieur, überzeugte die Amerikaner, dass Panama die bessere Alternative sei. Der amerikanische Kongress hat dem Kauf französischer Vermögenswerte in Panama zugestimmt. Die Vereinigten Staaten verhandelten dann den Hay-Bunau-Varilla-Vertrag, der Amerika das Recht auf eine Zone von mehr als 500 Quadratmeilen gab, in der es einen Kanal bauen konnte.