Spider-Man wird oft gesagt, dass er keine spezifischen Schwächen hat oder zumindest keine, die in Bezug auf Supermans Schwäche für Kryptonit von wesentlicher Bedeutung für die Handlung sind. Laut seinem Marvel-Charakterprofil hat Spider- Der präkognitive Spinnensinn des Menschen und seine übermenschlichen körperlichen Fähigkeiten machen ihn praktisch unempfindlich gegen Schaden.
Das Charakterprofil von Spider-Man besagt jedoch auch, dass er sich selbst sabotieren kann, indem er diese autonomen Reflexe kognitiv außer Kraft setzt. Mit anderen Worten, mangelndes Vertrauen in seine eigenen Instinkte würde eine ernsthafte Schwäche darstellen.
Seine Abhängigkeit von seinen Instinkten könnte auch als Schwäche angesehen werden. Als zum Beispiel in "The Amazing Spider-Man #39" (1966) eine Erkältung seinen Spinnensinn schwächte, gewann der Grüne Kobold einen deutlichen Vorteil gegenüber ihm.
Wie viele Superhelden ist auch Spider-Man anfällig für Elektrizität sowie familiäre oder persönliche Bindungen, wie zum Beispiel die Krankheit seiner Tante May.
