Die ersten bekannten Einwohner von Oregon waren Paläo-Indianer, wobei die erste gefundene Siedlung vor etwa 13.200 Jahren datiert wurde, obwohl Archäologen glauben, dass vor 15.000 Jahren Menschen in diesem Gebiet lebten. Zu den ersten bekannten spezifischen Stämmen in der Gegend gehören unter anderem die Chinook, Bannock, Nez Perce und Umpqua.
Der früheste gefundene Ort menschlicher Besiedlung innerhalb der Grenzen des heutigen Oregon heißt Fort Rock Cave und befindet sich in der Nähe der Stadt Fort Rock. Einige der frühesten menschlichen Überreste wurden in einem Gebiet namens Paisley Caves im südlichen Zentral-Oregon gefunden. Die Überreste enthalten DNA, die sie mit Sibirien oder Asien verbindet. Andere in Oregon gefundene Stämme sind die Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma und Tillamook.
