Monotremen, Beuteltiere und Plazenta-Säugetiere unterscheiden sich in oberflächlichen Details in Bezug auf Zähne und Knochenstruktur, aber der Hauptunterschied liegt in der Art der Fortpflanzung. Plazenta oder "Eutheria" tragen ihre Jungen innerlich; Beuteltier, "Metatheria", Nachkommen entwickeln sich meist außerhalb des Körpers der Mutter und Monotreme, "Prototheria", legen Eier.
Monotreme haben sich vor etwa 190 Millionen Jahren von allen anderen Säugetieren abgespalten und haben sich seit der frühen Jurazeit in reproduktiver Isolation entwickelt. Sie haben keine Zähne, sondern kauen ihre Nahrung entweder mit einem verhärteten knöchernen Gaumen oder verhärtetem Zahnfleisch. Sie haben knöcherne Fortsätze aus dem Becken, die entlang ihrer ventralen Oberfläche verlaufen, und ihre Geschlechts- und Ausscheidungsorgane öffnen sich beide zu einer einzigen Öffnung, die als Kloake bezeichnet wird.
Beuteltiere haben sich vor etwa 100 Millionen Jahren während der Kreidezeit von Plazenta-Säugetieren abgespalten. Sie haben spezialisierte Zähne, jedoch mit einer unterschiedlichen Anzahl von Schneidezähnen, und die meisten besitzen den knöchernen Fortsatz der Monotremen. Etwa die Hälfte der Beuteltiere hat Bauchtaschen, die zum Bebrüten ihrer noch zutiefst unterentwickelten Nachkommen verwendet werden. Beuteltiere und Geburtskanäle sind biphid, und männliche Penisse sind ebenfalls zweigeteilt.
Plazenta sind die größte Gruppe lebender Säugetiere. Ihre Zähne sind vielfältig, folgen aber einem regelmäßigen Muster von drei Schneidezähnen, einem Satz Eckzähnen und Backenzähnen im hinteren Teil des Kiefers. Eutherier haben keinen ventralen Knochenfortsatz und brüten ihre Jungen intern aus. Es gibt einige Überschneidungen von Harn- und Genitaltrakt bei Plazenta, aber das Rektum unterscheidet sich vom Urogenitaltrakt.
