Frauen, mit denen John Cusack ausgegangen ist, sind Minnie Driver, Neve Campbell, Jennifer Love-Hewitt und Jodi Lyn O'Keefe. Cusack hat nie geheiratet und Gerüchte im Jahr 2009 deuteten darauf hin, dass sich Jodi Lyn O'Keefe getrennt hat mit ihm, weil er sich weigerte, sich zu verpflichten.
Obwohl er selten in der Öffentlichkeit auftritt und über sein Privatleben wachsam ist, ist John Cusack mit mehreren Prominenten ausgegangen. Seine Darstellung eines klirrenden Romantikers in "Say Anything..." von 1989 brachte ihm eine Menge weiblicher Fans ein, die seine Underdog-Performance genossen. In Wirklichkeit hielten seine Beziehungen jedoch nie lange. Seit Dezember 2015 ist der 49-jährige Star Single und hat 14 bestätigte öffentliche Beziehungen hinter sich.
Seine ernsthaftesten Beziehungen waren mit Neve Campbell, Susannah Melvoin und Jodi Lyn O'Keefe. Er lebte zur Zeit seines Films "Bullets Over Broadway" im Jahr 1995 mit der Sängerin Susannah Melvoin zusammen. Neve Campbell war fünf Jahre lang mit dem Schauspieler liiert, bevor Cusack zugab, dass er mit älteren Frauen ausgehen wollte. Er ging weiter mit Jodi Lyn O'Keefe aus, aber das Paar trennte sich nach sechs Jahren hin und her, angeblich weil O'Keefe heiraten wollte.
Zusätzlich zu Cusacks bestätigten Beziehungen deuten Gerüchte darauf hin, dass er mit Uma Thurman, Alexandra Kerry und Claire Forlani ausgegangen sein könnte.
