Um Skip-Bo zu spielen, wird den Spielern ein Stapel mit 20 bis 30 Karten ausgeteilt. Die restlichen Karten werden auf einen Nachziehstapel gelegt. Das Ziel besteht darin, dass die Spieler Stapel in numerischer Reihenfolge erstellen, bis ein Spieler keine Karten mehr in seinem Vorratsstapel hat.
Zu Beginn des Spiels hängt die Anzahl der Karten, die jedem Spieler ausgeteilt werden, davon ab, wie viele Spieler spielen. Das Spiel bietet Platz für zwei bis sechs Spieler, zwei bis vier Spieler erhalten also 30 Karten und fünf bis sechs Spieler erhalten 20 Karten. Der Spieler links vom Dealer geht zuerst.
Der Spieler zieht fünf Karten vom Nachziehstapel, und wenn er eine Eins- oder eine Skip-Bo-Karte hat, bildet er einen von vier zulässigen Baustapeln. Der Spieler darf seinen Zug fortsetzen, bis er keine Karten mehr hat, die er zu einem der Baustapel hinzufügen kann. Der Spieler muss dann eine Karte aus seinem Vorratsstapel auswählen und offen auf seinen Ablagestapel legen. Skip-Bo erlaubt vier Ablagestapel pro Spieler, und sie können verwendet werden, um Stapel zu bilden. Damit ist der Zug des Spielers beendet. Ein Spieler kann sich auch weigern, Karten in den Baustapel zu legen und nur eine Karte in seinen Ablagestapel zu legen.
