Der Khyber-Pass war in der Geschichte von Bedeutung, da er der am häufigsten von Militärkräften genutzte Weg durch das Spin-Ghar-Gebirge zwischen Afghanistan und Pakistan war. Der Pass wurde auch als Handelsroute zwischen Zentral Asien und Südasien.
Dieser Pass wurde von den Griechen, Persern, Briten und Afghanen bei Feldzügen verwendet. Einige der berühmtesten Militärführer der Geschichte nutzten den Khyber-Pass als Invasionsroute, darunter Alexander der Große, Darius I. von Persien, Mahmud von Ghazni und Nadir Shah.
Im Jahr 1839, während des Ersten Anglo-Afghanischen Krieges, kämpften die Briten und Afghanen in einer Reihe von Scharmützeln. Der Khyber-Pass wurde nach dem Zweiten Anglo-Afghanischen Krieg 1879 nach der Unterzeichnung des Vertrags von Gandamak unter britischer Kontrolle gelassen.
Die Paschtunen, die den Pass als ihr eigenes Land betrachten, haben im Austausch für ihre Sicherheit von Reisenden, die den Pass passieren, Mautgebühren erhoben. Ab 2015 kontrolliert die pakistanische Regierung den Pass, der eine Straße für Autos, eine Straße für Wohnwagen und eine Eisenbahn umfasst. Die Eisenbahn wurde 1992 eröffnet und umfasst 34 Tunnel und 94 Brücken, die die Städte Jamr?d in Pakistan mit Landi Kh?na in Afghanistan verbinden.